1413 m. arbitratorius Benediktas Makra nusprendė, kad Klaipėda turi priklausyti Lietuvai[ 1422 m. Melno taika baigė ilgą konfliktą tarp Vokiečių ordino ir Lietuvos Didžiosios Kunigaikštystės, kuris trumpam atsinaujino tik Trylikos metų karo metu, kai 1457 m. miestą buvo trumpam užėmusios žemaičių pajėgos, vadovaujamos Jono Kęsgailos.
Melno taikos sutartimi nustačius nuolatinę sieną tarp Ordino ir Lietuvos, prasidėjo aktyvesnis Klaipėdos apylinkių apgyvendinimas. Vokiečių pirkliai taikos metu jau galėjo keliauti į Lietuvą, naudotis Žemaitijos vandens keliais, todėl XVI a. Klaipėda itin sparčiai vystėsi. 1475 m. suteikus miestui Kulmo teises, jau 1500 m. Klaipėdoje gyveno 25 miestiečių šeimos, buvo kelios karčemos, tikriausiai veikė katalikų maldos namai.1539 m. ji pavaizduota Olafo Magnuso sudarytame žemėlapyje „Carta Marina“.
Per XVI amžių miestiečių skaičius išaugo penkiskart, aplink miestą pradėjo aktyviai vystytis priemiesčiai, atsirado pirmieji amatų cechai, 1597 m. buvo įsteigta pirklių gildija, prasidėjo laivų statyba ir jūrų prekyba. Klaipėdai tapus prekybos tarp Vakarų Europos ir Žemaitijos tarpiniu punktu, XVI–XVII a. sandūroje ji jau sudarė realią konkurenciją Karaliaučiaus prekybai. Dėl to Karaliaučius naudojo įvairias spaudimo formas, siekdamas suimti visą per Klaipėdą einančią prekybą į savo rankas. Formaliai šias pastangas nutraukė 1657 m. Klaipėdai Prūsijos hercogo išduota laisvos prekybos privilegija.
Klaipėda apie 1670 m. J. Naronskio piešinyjeNepaisant to, kad 1525 m. Vokiečių ordino valstybė žlugo ir buvo pertvarkyta į Prūsijos hercogystę, Klaipėda toliau liko svarbiu gynybiniu atsparos punktu. XVI a. pirmoje pusėje buvo atlikta stambi pilies rekonstrukcija, po kurios pilis tapo renesansine, apjuosta keturiomis bastėjomis, tikriausiai XVII a. pradžioje rekonstruotomis į bastionus. Ruošiantis švedų antpuoliui, 1627 m. buvo pradėti miesto apjuosimo žvaigždiniais gynybiniais pylimais darbai. Šiuos darbus trumpam nutraukė Švedijos valdymas 1629–1635 m., tačiau po to jie buvo atnaujinti. Miesto gynybiniai įtvirtinimai nuolat tobulinti iki pat Septynerių metų karo. Miestas dėl to nuo XVII a. 4 dešimtmečio iki XIX a. pradžios turėjo uždaros tvirtovės, valdomos gubernatoriaus ir rangu žemesnio pilies komendanto, statusą. Faktiškai į tvirtovės įrengimų modernizavimą investuotos lėšos atsipirko vienintelį kartą, kai 1678 m. švedų kariuomenė bandė užimti Klaipėdą. Tiesa, nors švedai patyrę nesėkmę, šio antpuolio metu visas miestas sudegė.
Vokiečių ordino valstybei žlugus, nuo 1525 m. Klaipėda priklausė Prūsijos hercogystei, nuo 1701 m. – Prūsijos karalystei. 1629–1635 m. miestą valdė Švedija, o Septynerių metų karo metu 1757–1762 m. – Rusijos imperija.
XVII-XVIII a. sandūra Klaipėdos raidai nebuvo itin palankus laikotarpis. Kiek palankesnės miesto vystymosi galimybės susidarė tik po Septynerių metų karo, kai Klaipėda, 1757 m. be vargo užimta Rusijos kariuomenės ir išbuvusi Rusijos valdžioje iki 1762 m., prarado strateginę reikšmę. Nuo XVIII a. vidurio anglų pramonininkų ir prekybininkų dėka Klaipėda tapo didžiausiu regiono medienos eksporto uostu. 1782 m. Klaipėdoje gyveno 5559 gyventojai (V. Vileišis, 1935).
Napoleonui sumušus Prūsiją, 1807–1808 m. Klaipėda buvo Prūsijos karaliaus šeimos ir karališkojo dvaro rezidencijos vieta, faktiškai – laikinoji Prūsijos sostinė. 1856 m. prijungtas Vitės priemiestis. 1871 m. kartu su Prūsija tapo Vokietijos imperijos dalimi.
