Tačiau ekonominis ir politinis Lietuvos skverbimasis į Klaipėdą nuėjo perniek, kai 1939 m. kovo 22 d. Lietuvos vyriausybė priėmė Vokietijos ultimatumą ir grąžino jai Klaipėdos kraštą.
Kitą dieną miestą užėmė Trečiojo Reicho kariuomenė. Propagandiniais sumetimais pasveikinti klaipėdiečių sugrįžus tėviškėn į miestą atvyko kreiseriu „Deutschland“ Adolfas Hitleris. Klaipėdą turėjo palikti dauguma lietuvių ir žydų. 1939–1945 m. miestas buvo Vokietijos Reicho dalis, nuo 1939 m. jame veikė povandeninių laivų mokomoji flotilė.
Vokietijai užpuolus SSRS, 1941 m. birželio 22 d. Klaipėda buvo bombarduojama sovietų aviacijos. SSRS kariuomenei puolant Rytų Prūsijos kryptimi, senieji Klaipėdos miesto gyventojai 1944 m. rudenį buvo per Kuršių neriją priverstinai evakuoti į Vokietiją (po karo grįžo tik labai menkas jų nuošimtis). Per sovietų aviacijos bombardavimus 1944 m. spalį buvo sugriautas miesto centras. Atsitraukdamos, trys Reicho armijos divizijos užminavo strateginius objektus, susprogdino tiltus, uosto įrenginius. 1945 m. sausio 28 d. rytą į apleistą Klaipėdą įžengė Raudonoji armija. Karinėje komendantūroje tą dieną buvo užregistruoti tik 28 mieste likę civiliai gyventojai. Iš viso per karą Klaipėdoje sugriauta apie 60 proc. namų, teliko 6 senieji gyventojai.
